Gene Editing
Veränderungen an Genen bringt viele unbeabsichtigte Veränderungen

CRISPR-Cas9 versprach punktgenaue Eingriffe auf einem Gen. In lebenden Tieren stellten sich aber viele unbeabsichtigte Veränderungen im Genom ein.

Christoph Bopp
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'Genome Editing mit CRISPR-Cas9'

'Genome Editing mit CRISPR-Cas9'

Es ist ein bisschen wie beim Rasieren. Oft schneidet das Messer besser und an anderen Orten, als es sollte. Mit CRISPR-Cas9 glaubte man, ein perfektes Tool zu haben. Punktgenau auf einem Gen einen Schnitt zu platzieren, ein Stücklein wegzuschneiden und/oder ein Stücklein einzufügen – Euphoriker redeten schon vom Textverarbeitungsprogramm, wo man mit dem Cursor einen falschen Buchstaben ersetzen kann. Das Verfahren nannte man denn auch schnell «Gene Editing», ein deutsches Wort ist dafür schwer zu finden.

Nun hat sich gezeigt, dass die Sache doch noch ein bisschen weiter weg vom Perfekt-Status ist, als man dachte. In einer neuen Studie (in Nature Methods) haben Zellbiologen das ganze Genom von Mäusen sequenziert, die mit CRISPR behandelt wurden. Die Forscher fanden, dass die CRISPR-Methode zwar erfolgreich ein Gen, das die Mäuse erblinden liess, repariert hatte, aber auch «off-target mutations», nicht beabsichtigte Veränderungen, verursacht hatte. Kellie Schaefer, Studentin im Labor von Vinit Mahajan, Professor für Ophthalmologie an der Stanford University, hatte mehr als 1500 Einzel-Nukleotid-Mutationen und mehr als 100 grössere Herausschnitte und Einfügungen im Genom von zwei unabhängig voneinander behandelten Mäusen gefunden.

Aus der Traum vom CRISPR?

«Wir sind Ärzte, wir wissen, dass jede neue Therapie auch Nebenwirkungen hat», sagt Professor Mahajan. «Aber wir müssen wissen, was es für Nebenwirkungen sind und wie sie zustande kommen.» Heisst das jetzt, dass man die Methode bereits abschreiben muss? «Wir sind immer noch optimistisch für CRISPR», sagt Professor Mahajan. Die Tiere wiesen sonst keine Abnormitäten auf. Aber im Genom können bereits kleinste Veränderungen grosse Folgen nach sich ziehen. Deshalb ist es wichtig, das ganze Genom von therapierten Tieren zu sequenzieren und nach Mutationen zu suchen. «Schon ein einzelnes Nukleotid kann einen grossen Ein- fluss haben», erläutert Stephen Tsang, Co-Autor der Studie. Nukleotide sind die Bausteine der DNA und RNA.

Bisher verwendete man Computer-Algorithmen, um allfällige «off-target»-Mutationen aufzuspüren. In mit CRISPR behandelten Zellen oder Gewebe in Petrischalen hatte das auch gut funktioniert. Aber offenbar liegt der Fall bei lebenden Tieren anders. Vielleicht liegt es daran, dass das «Messer» zu wenig oder zu scharf ist, dass man also die RNA, welche die Stelle auf dem Gen finden soll, und das Enzym, das den Strang zerschneidet, präziser definieren muss. Gelingt das, wäre das Verfahren nach wie vor sehr vielversprechend für Gen-Therapien. Es könnte aber auch sein, dass wir noch nicht gut genug verstehen, wie die DNA/RNA funktioniert. Vielleicht handelt es sich bei den Fehlbildungen um eine «Selbstheilung», welche im Erbmaterial vor sich geht, um eine Art Gleichgewicht, das durch CRISPR gestört wurde, wieder herzustellen.

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