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Forscher entschlüsseln Mechanismen der Krebstherapieresistenz

Eine internationale Forschungsgruppe mit Schweizer Beteiligung hat verschiedene Mechanismen der Krebstherapieresistenz entschlüsselt. Dank der Erkenntnisse lassen sich resistente Tumore besser bekämpfen.
Die DNA-Reparaturmechanismen in Zellen wurden per Fluoreszenz-Mikroskopie untersucht. (Bild: Universität Bern/Conrad von Schubert)

Die DNA-Reparaturmechanismen in Zellen wurden per Fluoreszenz-Mikroskopie untersucht. (Bild: Universität Bern/Conrad von Schubert)

(sda)

Die DNA in den menschlichen Zellen ist ständig Schädigungen ausgesetzt, die insbesondere durch den normalen Stoffwechsel der Zellen verursacht werden. Gesunde Zellen sind aber imstande, diese Schäden zu reparieren.

Oft kommen bei den Reparaturen die Proteine BRCA1 und BRCA2 zum Einsatz. Sind diese allerdings defekt, gibt es mehr DNA-Mutationen, und dies kann zu Krebs führen. Vor allem die Entstehung von Brust- und Eierstockkrebs wird mit Schäden an diesen beiden Reparatur-Proteinen in Verbindung gebracht, wie aus einer Mitteilung der Universität Bern hervorgeht.

Resistent gegen Krebstherapie

Tumore, die einen solchen Defekt aufweisen, können mithilfe einer neuen Therapie mit sogenannten Parp-Inhibitoren bekämpft werden. Wird das Protein Parp, das ebenfalls an der DNA-Reparatur beteiligt ist, zusätzlich zu den defekten Reparatur-Proteinen blockiert, sterben die Krebszellen ab. Die gesunden Körperzellen, deren Reparatur-Proteine funktionieren, überleben hingegen. Leider entwickeln Patientinnen und Patienten häufig eine Resistenz gegen die Parp-Inhibitoren.

Ein Forschungsteam unter Co-Leitung der Universität Bern und des Niederländischen Krebsforschungszentrums (NKI) hat unter Mitarbeit britischer, dänischer, kanadischer und schwedischer Wissenschaftler nun drei verschiedene Resistenzmechanismen gegen diese Parp-Inhibitoren identifiziert. Dafür untersuchten die Forscher mithilfe der sogenannten Genschere Crispr/Cas9, welche Gene die Zellreparatur im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung steuern. Dafür schalteten sie gewisse Gene zielgerichtet ab.

Sie veränderten Millionen von BRCA-mutierten Krebszellen genetisch. Nachdem diese Millionen von Zellen dann mit Parp-Inhibitoren behandelt wurden, blieben jene Zellen übrig, die aufgrund bestimmter genetischer Veränderungen resistent wurden und die Behandlung überlebten.

3D-Matrix

«Die Veränderungen in diesen Zellen gaben uns dann einen Hinweis, welche Gene in der Resistenzentwicklung involviert sind», wird Sven Rottenberg von der Vetsuisse-Fakultät der Universität Bern in der Mitteilung zitiert. Hierzu kultivierten die Forschenden die Tumorzellen auch in einer dreidimensionalen Matrix. Dies bietet den Vorteil, dass diese Zellkulturen den echten Tumoren ähnlicher sind.

Mit Hilfe dieser Tests entdeckten die Wissenschaftler, dass der Erfolg der Parp-Inhibitoren abhängig ist von der Funktion von weiteren Proteinen, welche ebenfalls in die Reparatur von DNA-Brüchen involviert sind. Fällt die Funktion dieser zum Teil neu entdeckten Proteine aus, kommt es zur Resistenz gegen die Parp-Inhibitoren. Über ihre Befunde berichteten die Forschenden in den Fachzeitschriften «Cancer Cell», «Cell Reports» und «Nature».

Neue Chance für Behandlung

Die Erkenntnisse sollen in neue Ansätze gegen Therapieresistenzen einfliessen. «In unseren Modellen haben wir gesehen, dass die Tumore, die gegen eine Behandlung durch Parp-Inhibitoren resistent sind - aufgrund des Ausfalls von weiteren DNA Reparatur-Proteinen -, durch Radiotherapie oder bereits etablierte Krebsmedikamente wie Temozolamid bekämpft werden können», so Rottenberg.

Unterstützt wurde die Forschung vom Schweizer Nationalfonds (SNF), der Krebsliga Schweiz, der Niederländischen Krebsliga (KWF), sowie der EU (European Research Council, ERC). In einem nächsten Schritt arbeiten die Forscher nun daran, weitere Schwachstellen der resistenten Tumore zu finden.

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